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00高通量测序技术助力解读新型冠状病毒
武汉新型冠状病毒感染的肺炎病例仍在蔓延……
年1月10日，中国科学院上海巴斯德研究所郝沛研究员、医院国家应急防控药物工程技术研究中心钟武研究员和中科院分子植物卓越中心合成生物学重点实验室李轩研究员合作，在《中国科学：生命科学》英文版（SCIENCECHINALifeSciences）发表论文，首次揭示新型冠状病毒进化来源，以及其传播依赖的可能蛋白。
借助高通量测序技术，这项最新研究显示，目前已知的6个新型冠状病毒基因组序列几乎完全一致，并且从基因序列同源性上来说，新型冠状病毒更接近SARS-CoV，而不是MERS-CoV（中东呼吸综合征）。新型冠状病毒目前可以归到Beta型冠状病毒属中，该种属在演化树上来说，与SARS-CoV和MERS-CoV接近，但不完全一样。
新型冠状病毒、SARS-CoV的病毒外类群都为蝙蝠中的冠状病毒HKU9-1，而许多与冠状病毒有联系的人类感染冠状病毒都和蝙蝠有关，许多冠状病毒的天然宿主都是蝙蝠。该研究指出蝙蝠很有可能就是武汉新型冠状病毒的原生宿主，经过演化变异，完成了蝙蝠-人的传播。不过，从蝙蝠到人可能还存在更多的中间宿主。
年1月12日，世界卫生组织正式将造成武汉肺炎疫情的新型冠状病毒命名为新型冠状病毒(-nCoV)，并于同日发布了针对疑似新型冠状病毒感染造成严重急性呼吸道感染的临床管理临时指导意见。
截至1月21日24时，国家卫健委收到国内13个省（区、市）累计报告新型冠状病毒感染的肺炎确诊病例例。报告死亡病例累计9例，新增3例，全部为湖北病例。报告新增冠状病毒感染的肺炎确诊病例例，收到日本通报确诊病例1例，泰国通报确诊病例3例，韩国通报确诊病例1例。目前，追踪到的密切接触者人，已解除医学观察人，尚有人正在接受医学观察。
01空前规模全外显子组测序揭秘2型糖尿病遗传学细节
JasonFlannick,etal.Exomesequencingof20,casesoftype2diabetesand24,controls.Nature().
2型糖尿病（T2DM）是以进行性胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗为特征，由遗传和环境因素共同引发的疾病，其中遗传因素在T2DM发病中起重要作用。寻找疾病易感基因一直是糖尿病分子遗传学领域的研究热点，但相应遗传变异的具体分布和功能至今扑朔迷离。
Nature发表的一篇文章中，全球百余名遗传学研究人员对约4.5万例T2DM-正常人群体进行了全外显子组测序分析，结合全基因组关联分析（GWAS），大数据显示大量可影响疾病风险的外显子遗传变异，从而成功将DNA改变与T2DM联系了起来。
研究人员收集并分析了来自5个不同种族（西班牙裔、欧裔、非裔美国、东亚及南亚人群）的20例T2DM患者和24例对照组的外显子测序数据，完成了史上最大型的T2DM全外显子组测序。他们发现有7个基因上的15个位点达到了全外显子组差异效应的阈值，其中包括两个未被过往GWAS发现报道的T2DM的关联变异
:SFI1(rs,ArgTrp)和MC4R(rs,IleAsn)。基因变异的集中关联分析结果显示，MC4R、PAM、SLC30A8和UBE2NL与T2DM显著相关，其中UBE2NL为新发现的T2DM相关基因。
同时，研究人员通过测序结果与文献的对比分析，发现全外显子组测序还可以预测基因失活与T2DM风险的关系。
研究人员将全外显子组测序结果进一步与相同研究对象的GWAS结果对比，发现全外显子组测序结果中有8个具有显著意义的非同义突变位点同时也出现在GWAS分析结果中。而T2DM遗传度解析发现，由全外显子测序发现的T2D罕见变异信号可解释25%的T2DM的遗传度，远超GWAS的1.96%解析度。
全外显子测序对2型糖尿病基因突变的检测分析具有重要意义，是较为简便、高效的筛选复杂疾病易感基因的方法，可与GWAS互补，对2型糖尿病的遗传诊断和治疗具有重要意义。
02RNA测序助力发现罕见基因变异
Geneticregulatoryvariationinpopulationsinformstranscriptomeanalysisinraredisease
年10月，来自纽约基因组中心、哥伦比亚大学等机构的研究团队在Science发表了RNA测序应用的最新研究成果，发现RNA测序数据有助于发现罕见的基因变异，同时，研究团队开发了一种新的方法，能够通过分析两个等位基因的表达失衡来诊断罕见疾病。
该研究团队展示了将新方法应用于70位孟德尔肌肉疾病患者的RNA-seq数据，不仅帮助确定了病例中确切的致病基因变异，并确诊了数个潜在的新病例。
研究团队对携带多种特定罕见基因变异的群体都进行了分析检测，观察亲本拷贝之间有多少基因变异是基因组可以承受的。基于ANEVA在基因型组织表达（GTEX）数据中的应用结果，该方法具有较强的鲁棒性，且与基因的选择性约束相关。利用从GTEx数据中得到的参考数据，表明ANEVA-DOT可以被纳入罕见疾病诊断策略中，以更有效地使用RNA-测序数据。
同时，该研究方法也存在一定局限性，仍需要改进。目前该方法仅被证明适用于肌肉疾病，肌肉恰好是GTEx采取的样本组织，这种方法能否用于非GTEx的采样组织还不确定，在其他疾病类型的适用性也是个未知数。此外，这种方法只适用于高表达基因的子集，其中大约一半的基因在特定的细胞中表达。
03全球最大三阴性乳腺癌多组学精细图谱
Yi-ZhouJiang,DingMa,ChenSuo,...,LemingShi,WeiHuang,Zhi-MingShao.GenomicandTranscriptomicLandscapeofTriple-NegativeBreastCancers:SubtypesandTreatmentStrategies
由医院等四支专家团队历时五年联合攻关，绘制出全球最大的三阴性乳腺癌队列多组学图谱，并提出“三阴性乳腺癌分子分型基础上的精准治疗策略”。该研究发表在CancerCell杂志上。
三阴性乳腺癌之所以称为‘三阴’，正是因为这种乳腺癌的亚型雌激素受体、孕激素受体和HER-2三个主要治疗靶点均为阴性。此前的研究发现，基底样型TNBC高表达细胞周期和DNA损失相关基因，对顺铂敏感；间叶细胞型和间充质干细胞型的TNBC上皮间质转化（EMT）活跃，表现出对PI3K/mTOR通路抑制剂和达沙替尼（dasatinib）敏感；雄激素受体型的TNBC存在雄激素受体（AR）信号通路和PI3K通路的活化，表现出对AR抑制剂和PIK3CA抑制剂敏感；免疫调节型大多存在肿瘤相关淋巴细胞浸润（TIL）和免疫相关分子的表达，可能对免疫治疗，如PD-1/PD-L1抑制剂、肿瘤疫苗等表现出更为敏感的特性。
进一步探索发现，预后差的三阴性乳腺癌，可以采用靶向治疗联合化疗的策略，以改善治疗效果。
基于这一研究思路，借助测序技术，研究团队对例三阴性乳腺癌标本展开研究，通过大量数据的比对分析，根据这些亚型表面蛋白的不同特征，他们将三阴性乳腺癌分类，并命名为4个不同的亚型：免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型。并绘制出三阴性乳腺癌的基因图谱。这是国际上首次基于多维组学大数据系统提出的三阴性乳腺癌分类标准。
04基因组学揭秘高危白血病治疗新方案
Genomicsubtypingandtherapeutictargetingofacuteerythroleukemia
在过去十年间，关于急性髓性细胞白血病（AML）的诊断治疗已经有了长足的发展，许多与其相关的关键标志物被鉴定出来，然而包括急性红白血病（AEL）在内的几种AML亚型的相关研究依旧进展迟缓。3月29日，Naturegenitics上发表的文章中，来自美医院的研究人员通过基因组分析，为AEL的诊断与靶向治疗带来了新机遇。
AEL是一种高风险的白血病亚型，主要表现为红白两系细胞的恶性增生，多发于成人且生存率仅为10%，但是目前关于AEL的遗传基础了解尚浅，围绕其的诊断方式也一直存在争议。
本研究完成了迄今为止关于AEL最为全面的基因组分析，并将其分成了6个与年龄相关的亚组，这些亚组具有不同的基因突变及表达模式并且针对不同的亚组，治疗方案的结果也各不相同。
基因组分析结果显示，45%的AEL患者存在驱动细胞失控生长有关的信号通路突变，包括与各类酪氨酸激酶信号分子有关的突变。除此之外，研究人员还开发了一种NTRK1和TP53突变的高渗透性红细胞白血病小鼠模型，其对Latrrectinib（口服选择性NTRK1抑制剂）高度敏感，这证实了开发与这些信号通路相关的选择性抑制剂，将会是治疗相对于亚型的AEL的有效手段。
05微量测序+低成本高效检测侵袭性肿瘤的新技术
XiaoluZhang,SilvanoGarnerone,etal.CUTseqisaversatilemethodforpreparingmultiplexedDNAsequencinglibrariesfromlow-inputsamples.NatureCommunicationsvolume10,Articlenumber:()
近十年来，随着二代测序(NGS)技术在检测诊断和实验室研究中的广泛应用，文库制备方法不断被优化，单样本测序成本也随之下降。然而，同时对多个样本进行高通量测序的成本依旧较高。尤其在肿瘤检测中，需对同一病人的活体采样进行多区域多位点的并行检测，高成本低效率则成为当前对癌症患者进行测序检测的一大难题。
对此，瑞典卡罗林斯卡研究所(KarolinskaInstitutet)的研究人员在NatureCommunications上发表了最新研究成果，他们开发出一种新型的廉价检测肿瘤技术，该技术可以基于微量组织样本进行检测，并且能够识别出具有高度异质性和较强侵袭性的肿瘤样本。
这将有助于癌症患者尽早发现肿瘤，并接受积极准备的治疗诊断，这项基于高效微量的基因检测技术将对癌症诊断等多个领域也具有划时代意义。
06全新脂质组学构象图谱助力脂质组学研究
JamesN.Dodds,JohnA.McLean.Ionmobilityconformationallipidatlasforhighconfidencelipidomics
基因组学通常是在核酸水平去了解核酸遗传信息与正常生理活动和疾病的关系，而根据中心法则，生命活动的主要承担者是蛋白质，在生化反应过程中，还存在蛋白质的翻译后修饰等一系列无法通过简单核酸测序解决的问题，因此延伸出了蛋白质组学。
通过蛋白质组学，研究人员发现，还有许多小分子物质参与整个生命活动的调控，进而又延伸出了代谢组学。Nature